不是每个备孕的女性都适合补充叶酸

Dolutegravir是治疗HIV感染的首选药物，但最近发现，在妊娠早期服用该药的母亲所生婴儿中，神经管缺陷的风险增加了6到9倍。贝勒医学院的研究人员怀疑，叶酸（维生素B9）可以虽然可以预防绝大多数神经管缺陷的发生，但这也可能是Dolutegravir负面副作用的一部分。

一项发表在《艾滋病》杂志上的文章表示，正常情况下，人体将食物中的叶酸转化为叶酸，从而调节神经管的正常发育。但研究人员发现，Dolutegravir会干扰叶酸与其受体的结合，从而导致神经管缺陷。重要的是，补充叶酸可以降低动物模型中药物治疗的风险，这表明向有风险的人群提供叶酸强化食品将显著降低Dolutegravir引发这类神经发育问题的可能性。

由于在过去50年中进行了大量的临床研究，研究人员知道，膳食叶酸对绝大多数神经管缺陷具有保护作用。这一发现导致自1999年以来包括美国在内的87个国家实施强制性叶酸强化谷物的补充，从而预防了这些国家的绝大多数神经管缺陷病例。

人体需要叶酸来进行许多细胞过程，包括DNA的构建模块的合成，这对于增殖细胞是必需的。缺乏足够的叶酸会抑制DNA合成和细胞增殖，并可能产生严重的后果，尤其是在参与细胞增殖的生长胚胎中。胚胎中的叶酸缺乏以及遗传和环境因素可导致神经管闭合失败并导致缺陷。

Cabrera及其同事提出观点，dolutegravir与神经管缺陷高风险之间的关联可能与叶酸受体和叶酸之间的相互作用有关，并对此进行研究。在之前的实验中，他们发现干扰叶酸受体可导致神经管缺陷。对实验室动物的研究表明，这种破坏可能导致后代的发育缺陷。此外，Cabrera和他的同事之前发现，有神经管缺陷的婴儿的母亲血清中叶酸受体抗体水平较高。

研究人员利用各种实验室技术在本研究中发现，在治疗浓度下，这种药物确实会破坏叶酸与其受体的结合。这种破坏涉及至少四个参与者：叶酸、叶酸受体、dolutegravir和钙离子。众所周知，钙增加了叶酸与受体的结合，并且该doluteglavir对钙等正电离子具有亲和力。研究人员提出，dolutegravir通过与钙相互作用改变叶酸受体的结合，由此产生的复合物不易溶解，也不易携带其生物功能。

此外，在斑马鱼动物模型的研究中，Cabrera和他的同事们还发现，在受精后1到3小时内，将胚胎暴露在Dolutegravir环境中，胚胎发育完全被破坏；但更重要的是，通过同时向胚胎提供叶酸来减轻这种毒性。有趣的是，受精后5到8小时将胚胎暴露在药物中并没有改变它们的发育，这表明早期发育是胚胎最容易受到Dolutegravir毒性影响的关键时期。

在补充叶酸强化食品的人群中，育龄妇女患神经管缺陷婴儿的风险降低。例如，疾病控制和预防中心报告说，在美国，不足1%的人口缺乏叶酸。但是在博茨瓦纳等没有这种强化食品的其他国家，高达40%的人可能缺乏叶酸。

Cabrera表示，“在博茨瓦纳，多达三分之一的妇女感染了艾滋病毒，这种药物主要用于育龄妇女。考虑到这些妇女可能也缺乏叶酸和其他维生素和矿物质，并且可能有缺铁引起的贫血，再加上药物治疗，增加了婴儿出现神经管缺陷的机会。“这项工作强调了在引入新药物时考虑个别人群的饮食条件的重要性，因为根据人群的营养状况，与个人及其后代的药物相互作用可能不同。